中国完成了世界上首个评价克莱里季斯的新冠随机对照药物临床试验

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世界上第一个新发肺炎COVID-19随机对照临床试验的结果已经公布。北京时间3月19日，来自国家呼吸系统疾病临床研究中心、中日友好医院、武汉金印滩医院、北京地坛医院、北京协和医科大学等团队的研究人员在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上联合发表了他们的研究论文&ldquo online。Lopinavir-Litonavir(商品名。Klitz)严重COVID-19成人住院患者的治疗；。

本研究的交流作者是中日友好医院副院长、呼吸与危重病医学部主任曹斌；张，武汉金印滩医院院长；中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医院院长、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任王晨。

值得注意的是，这是自新皇冠流行病爆发以来，世界顶级医学杂志首次公布COVID-19治疗的临床试验结果，也是近20年来公布的少数几个新传染病药物临床试验的结果。

本研究的总体结论是，与标准治疗相比，研究小组没有观察到洛匹那韦-利托那韦治疗严重COVID-19的成年住院患者的益处。

在讨论中，研究小组提到随机试验发现洛匹那韦&ndash用于COVID-19的严重患者。与单独的标准支持治疗相比，利托那韦加标准支持治疗在重症患者中没有显著的临床改善或死亡率降低。然而，在修正的意向治疗分析中，在排除了3名早期死亡的患者后，两组临床改善的中位时间显示出差异。虽然范围不大，但具有统计学意义，特别是中位数是15天对16天。

研究发现，接受洛匹那韦-利托那韦治疗并伴有严重并发症(急性肾损伤和继发感染)或需要无创或有创机械通气治疗呼吸衰竭的患者数量少于未治疗的患者。基于这些观察，研究小组说，需要进一步的研究来确定洛匹那韦和ndash在特定疾病阶段的可接受性；利托那韦治疗是否能减少COVID-19的某些并发症。

值得注意的是，该试验的总死亡率为22.1%，仍远高于COVID-19住院患者的初步描述性研究报告中11%至14.5%的死亡率，表明试验中包括的患者病情严重。

洛匹那韦林是两种蛋白酶抑制剂的混合物，洛匹那韦林和利托那韦林，商品名为Crezhi。2000年，它被美国食品和药物管理局批准列入艾滋病抗病毒治疗名单。虽然服用药物会带来腹泻、呕吐、高血脂等副作用，但由于其良好的抗病毒效果和较高的耐药性屏障，在临床上仍被用作主要的抗艾滋病治疗药物。值得一提的是，洛匹那韦也是暴发后最早使用的抗病毒药物之一。

临床试验于2020年1月9日通过伦理审查，于2020年1月18日至2月3日(最后一名患者入院之日)在武汉金印滩医院进行。共有199名符合纳入条件的新诊断冠状病毒感染患者被随机分组。其中100人被分配到标准治疗组。将99例患者分配到洛匹那韦-利托那韦组，也就是说，在标准治疗的基础上，增加了洛匹那韦-利托那韦治疗(各400mg和100mg，每天两次，共14天)。

值得注意的是，分配到洛匹那韦-利托那韦组的5名患者没有接受洛匹那韦-利托那韦治疗(其中3名患者在24小时内死亡)，但为了最大限度地保留随机信息，也纳入了意向治疗(ITT)分析。该研究小组还进行了一项改进的意向治疗(mITT)分析，排除了3名早期死亡患者。

然而，ITT分析集最终被选为本研究的主要最终结果。本研究的主要研究者是公众人物& ldquo医学前沿。一篇评论文章提到，每个研究小组都希望该小组提出的干预措施和药物能显示出特殊效果。作为这个项目的研究人员，我们也强烈希望这些药物能够有效。然而，基于研究结果应该经得起质疑和检验的原则，NEJM杂志的编辑和我们都采取了谨慎的态度，选择ITT分析集作为本文的主要结论，而不是选择mITT分析集的主要结果。

在ITT分析中，洛匹那韦-利托那韦组的中位改善时间为16天，14天的改善率为45.5%，28天的累积改善率为78.8%。标准治疗组中位改善时间为16天，14天改善率为30%，28天累积改善率为70%。两组的改善风险率为1.31(95%可信区间，0.95-1.80)，P=0.09。

在mITT分析中，洛匹那韦/利托那韦组的中位改善时间为15天，14天的改善率为46.9%，28天的累积改善率为81.3%。标准治疗组中位改善时间为16天，14天改善率为30%，28天累积改善率为70%。两组的改善风险率为1.39(95%可信区间，1.00-1.91)，P=0.0377。

此外，在亚组分析中，研究小组发现，当患者在发病12天内使用洛匹那韦/利托那韦时，获益趋势更明显。

199名患者被纳入临床试验。

自2019年12月以来，新的冠状病毒(非典-CoV-2)在全球范围内引发了一场名为COVID-19的呼吸道疾病爆发。COVID-19的完整疾病谱范围从轻度自限性呼吸系统疾病到严重进行性肺炎、多器官衰竭和死亡。迄今为止，还没有针对冠状病毒感染的特定治疗药物。

以前的研究表明，在2003年出现严重急性呼吸综合征(非典)后，经过筛选批准的药物，洛匹那韦(人免疫缺陷病毒[病毒的天冬氨酸蛋白酶抑制剂)1具有体外抗非典病毒的抑制活性。

该论文提到利托那韦和洛匹那韦的组合主要通过抑制细胞色素P450来延长洛匹那韦的血浆半衰期。2004年发表的一项开放性研究表明，与仅用利巴韦林治疗的历史对照组相比，利巴韦林加洛匹那韦-利托那韦(分别为400毫克和100毫克)降低了严重急性呼吸窘迫综合征患者的不良临床结局(急性呼吸窘迫综合征或死亡)和病毒载量的风险。

然而，很难评价洛匹那韦-利托那韦的效果，因为上述研究没有被随机化，没有为同一时期设置对照组，并且糖皮质激素和利巴韦林被联合使用。

同样，在体外试验和动物模型中，洛匹那韦对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有活性。并且有病例报告表明洛匹那韦-利托那韦、利巴韦林和干扰素(IFN)-α；这种组合可以清除病毒并使病人存活。

然而，没有确切的数据证明这种疗法对人体的疗效。治疗多发性硬化的临床试验(与重组干扰素β联合；-1b)目前正在进行中(注册号为NCT02845843，在临床试验网站上)。

为了评估口服洛匹那韦-利托那韦治疗新冠状病毒感染的有效性和安全性，研究小组在COVID-19的成年住院患者中进行了一项随机、对照、开放标签试验Lotus China(洛匹那韦抑制中国非典-CoV-2试验)。

本实验的纳入标准如下:年龄&性别；18岁时，诊断标本的逆转录聚合酶链反应结果为阳性，胸部影像学检查证实为肺炎，血氧饱和度(SaO2)&呼吸空气体；94%或氧分压(PaO2)与吸入氧浓度(FiO2)之比(pao 2:FiO)& le；男性和未怀孕女性患者的汞含量为300毫米。

本临床研究于2020年1月18日至2020年2月3日(最后一名患者的入院日期)在武汉金印滩医院进行。

研究小组将符合参与实验标准的患者随机分为两组，比例为1:1。患者接受为期14天的标准治疗，每日两次口服洛匹那韦-利托那韦(400 mg和100 mg)，并单独接受标准治疗。

根据患者的需要，标准治疗包括吸氧、无创和有创通气、抗生素、升压药、肾脏替代疗法和体外膜肺氧合(ECMO)。

作为呼吸衰竭严重程度的指标，为了平衡两组之间氧支持的分布，研究小组根据患者被纳入时的呼吸支持方法将随机分组分层:无氧支持或鼻导管或面罩氧支持，或高流量氧无创通气，或包括ECMO在内的有创通气。

在0至28岁期间，当患者出院或死亡时，护士根据日记卡每天评估患者的状况两次，其中记录了7个等级的量表数据和安全数据。

研究小组设定的主要终点是直到临床状况改善的时间，其定义为从随机分组到改善2分(与随机分组中的状况相比)或出院的时间，以先发生者为准。

该评分表曾被用作重症流感住院患者临床试验的终点。7级量表包括以下等级:1 .未住院并能继续从事日常活动；2.未住院，但无法继续日常活动；3.住院治疗，不需要吸氧；4.住院需要吸氧；5.住院治疗需要鼻腔高流量氧疗、无创机械通气或两者兼而有之；6.住院治疗需要ECMO、有创机械通气或两者兼而有之；7.死亡。

其他临床结果包括在第7天和第14天用7分制评估的临床状态、第28天死亡率、机械通气持续时间、存活者的住院时间以及从治疗开始到死亡的时间(天数)。病毒学指标包括随着时间的推移检测到病毒核糖核酸的患者比例和病毒核糖核酸滴度曲线下的面积。

安全性结果包括治疗期间的不良事件、严重不良事件和早期停止治疗。

研究小组在第1天(服用洛匹那韦-利托那韦之前)和第5、10、14、21和28天(直到患者出院或死亡)收集患者的口咽拭子样本，并进行实时逆转录聚合酶链反应检测。在某个时间点的拭子检测结果为阴性后，样本收集并未停止。

许多数据显示，两组之间没有明显差异，胃肠道不良事件的发生率相对较高。

在随机分组的199名患者中，99名接受洛匹那韦-利托那韦治疗，100名仅接受标准治疗。在洛匹那韦-利托那韦组的99名患者中，94名(94.9%)接受了指定治疗。

洛匹那韦-利托那韦组的5名患者未接受洛匹那韦-利托那韦治疗，其中3名患者在随机分组后24小时内死亡，2名患者在随机分组后被主治医师拒绝开洛匹那韦-利托那韦处方。

患者的中位年龄为58岁(四分位范围，49-68岁)，60.3%为男性患者。症状和随机分组之间的中间间隔是13天(四分位范围，11-16天)。

两组在人口统计学特征、基线实验室检查结果、评分量表得分分布或入院时的NEWS2得分方面没有显著差异。在该试验中，洛匹那韦-利托那韦组和标准治疗组接受系统性糖皮质激素治疗的患者比例分别为33.0%和35.7%。

研究小组得出结论，在意向治疗人群中，洛匹那韦-利托那韦组和标准治疗组的患者在临床状况改善之前的时间没有差异(中位数，16天对16天；临床改善的风险比，1.31；95%置信区间，0.95-1.85；P=0.09).

然而，在改良意向治疗人群中，从洛匹那韦-利托那韦组和标准治疗组患者到临床改善的中位时间分别为15天和16天(风险比，1.39；95%置信区间，1.00-1.91)。

在意向治疗人群中，在症状出现后12天内接受洛匹那韦-利托那韦治疗与临床状况的早期改善相关(风险比，1.25；95%可信区间，1.77-2.05)，而洛匹那韦-利托那韦的晚期治疗与临床状况的早期改善无关(风险比，1.30；95%置信区间，0.84-1.99)。

研究小组在讨论中提到COVID-19患者在早期使用洛匹那韦和ndash。利托那韦治疗是否具有临床益处是一个重要问题，需要进一步研究。本研究的发现与疾病第二周内新冠状病毒肺炎的进展一致，并与之前在非典和严重流感中进行的抗病毒研究中观察到的治疗时间效应一致。

在意向治疗人群中，如果根据入院时的NEWS2评分评估临床改善时间，则没有观察到显著差异。此外，两组之间直到临床状况恶化的时间没有差异(定义为7分量表得分增加1分)(临床改善的风险比，1.01；95%置信区间，0.76-1.34)。

就次要结果而言，意向治疗人群(19.2%对25.0%；差额，-5.8个百分点；95%置信区间，-17.3-5.7)或修正的意向治疗人群(16.7%对25.0%；差额，-8.3个百分点；在95%可信区间，-19.6-3)，洛匹那韦-利托那韦组的28天死亡率低于标准治疗组。

洛匹那韦-利托那韦组患者在重症监护室(重症监护室)的住院时间短于标准治疗组患者(中位数，6天和11天；差异，-5天；95%可信区间，-9-0)，从随机分组到出院的时间短于标准治疗组(中位数，12天和14天；差异，1天；95%置信区间，0-3).此外，在第14天，洛匹那韦-利托那韦组临床症状改善的患者百分比高于常规治疗组(45.5%对30.0%；差额，15.5个百分点；95%置信区间，2.2-28.8).

其他结果(如吸氧持续时间、住院时间和从随机分组到死亡的时间)显示无显著差异。

在病毒学中，当随机分组时，洛匹那韦-利托那韦组患者的咽拭子样本(在知情同意后收集的样本)的平均基线病毒核糖核酸载量(& plus Mn)；标准差)略高于常规治疗组(4.4及以上；2.0 log10份/毫升与3.7及以上；2.1 log10份/毫升)。

随着时间的推移，洛匹那韦-利托那韦组的患者和标准治疗组的患者之间的病毒核酸载量没有差异，包括基于患病时间的分析)。

在任何采样时间，在洛匹那韦-利托那韦组和标准治疗组中，能够检测到新冠状病毒核糖核酸的患者的百分比是相似的(5日，34.5%对32.9%；10日，50.0%对48.6%；14日，55.2%对57.1%；21日，58.6%对58.6%；28日，60.3%对58.6%。

研究小组认为，与单独的标准支持疗法相比，没有发现洛匹那韦和ndash的添加。利托那韦治疗可降低病毒核酸的载量，且未发现患者体内病毒核酸的检测时间缩短。实验结束时(第28天)，它仍在洛匹那韦& ndash利托那韦治疗组仍有40.7%的患者检测到新的冠状病毒。根据最近的一份报告，在患有严重疾病的患者中，COVID-19解毒的中位时间是20天，有些可能长达37天。

没有证据表明洛匹那韦-利托那韦在本研究或当前研究中发挥了重要的抗病毒作用。Lopinavir & ndash利托那韦在治疗新冠状病毒肺炎患者中缺乏抗病毒作用的原因仍不清楚。& ldquo然而，当前测试中使用的采样方法可能不是最佳选择。& rdquo

安全性研究显示，在随机分组至第28天期间，洛匹那韦-利托那韦组和标准治疗组中有46名患者(48.4%)和49名患者(49.5%)报告了不良事件。洛匹那韦-利托那韦组胃肠道不良事件(包括恶心、呕吐和腹泻)的发生率高于常规治疗组。两组中实验室结果异常患者的百分比相似。

共有51名患者出现严重不良事件:洛匹那韦-利托那韦组19名患者和标准治疗组32名患者(表4)。洛匹那韦-利托那韦组发生4例胃肠道严重不良事件，而标准治疗组未发生胃肠道严重不良事件。研究小组认定这四起事件都与试验药物有关。然而，标准治疗组的呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染的发生率高于洛匹那韦-利托那韦组。

研究小组提到，在这个实验中观察到的副作用引起了对使用更高或更高剂量的洛匹那韦-利托那韦来改善结果的关注。

研究小组还决定观察期间的所有死亡与干预无关。

总的来说，研究小组发现，对于严重的COVID-19患者，洛匹那韦& ndash利托那韦治疗不会显著加快患者的临床改善、降低死亡率或降低喉病毒核糖核酸的可检测性。这些早期数据可为将来的研究提供参考，以评估该药物和其他药物治疗新冠状病毒感染的可能性。

新发传染病特效药的困境:有效治疗措施的探索时间窗很窄

值得注意的是，该研究的主要研究还在上述综述文章中披露了临床试验背后的一些信息。

首先，你为什么选择洛匹那韦-利托那韦进行临床试验，为什么选择在银杏坛医院进行临床试验？

张此前曾透露，& ldquo我们有先天的优势，因为洛匹那韦/利托那韦是一种抗艾滋病药物，我们的医院负责治疗艾滋病，而且我们省里有所有的抗艾滋病药物。当时，我以为一个病人需要56粒药丸，每瓶120粒，持续14天，可以给两个病人。根据这个算法，我们有大约1000剂药物。因此，我们很快开始了临床工作，并鼓励一些部门主管在有严重的病人时尽快给药，这可能是有用的。& rdquo

在上述综述中，主要研究人员写道:在疫情的早期阶段，面对一些重症患者病情迅速恶化和病情不可逆转的问题，我们一直在思考哪些药物可以治愈更严重的患者。

& ldquo事实上，我们对洛匹那韦/利托那韦的提议感到非常不安。我们担心医生不理解这一点，甚至有做队列观察的想法。但张院长和团队对中日医院团队给予了坚定支持。最后，中日医院和金印滩医院的两个团队共同完成了世界上第一个COVID-19随机对照临床试验。& rdquo

同时，他们提到瑞奇威被列为最重要的评估药物，因为它在体外具有最强的抗病毒活性，在动物实验中被证明是有效的，并且具有I/II/III临床试验数据。& ldquo然而，由于缺乏Ridgeway的全球市场上市，临床上缺乏可及性，我们将Ridgeway列为第二个要评估的药物。& rdquo

然而，该临床试验于1月9日获得批准，但在1月18日第一名患者被正式随机招募之前，有许多波折。

其中之一包括临床试验的注册。研究团队希望尽快在相应的临床试验平台上注册和披露研究信息，以便同行监督能够确保临床试验的公开和透明。然而，ClinicalTrials.gov在& ldquo注册了它的网站COVID-19是一种地方性疾病。在拒绝我们的注册后，我们在中国临床试验注册平台上成功注册，但是宝贵的时间被延迟了。当他们完成临床试验的注册时，他们已经在追踪组中的第一个病人。

评论说。这真是一个极大的讽刺。1月初，ClinicalTrials.gov的注册网站没有想到COVID-19在短短两个月内席卷全球。& rdquo

此外，在中日友好医院的团队于1月9日返回北京参与其他防疫控制后，随机系统中的随机数已连续一周为零。经过多次沟通，发现这个项目很难进行。& ldquo张志远·丁于的团队首先说服临床医生在少数患者中尝试使用干扰素，并发现吸入干扰素会增加临床实施的难度和接触气雾剂的风险。& rdquo

最后，研究小组修改了计划，并使用洛匹那韦-利托那韦作为干预措施。

1月23日，中日友好医院团队返回金印滩医院。& ldquo当时武汉疫情的严重程度超出了我的想象，我们不禁深受感动。& rdquo

研究人员提到，面对新的呼吸道传染病，很难快速识别和有效治疗药物。在试图治疗严重急性呼吸综合征和呼吸窘迫综合征的历史上，由于多种原因，证明洛匹那韦-利托那韦有效性和安全性的机会被错过了两次。

& ldquo在全球流行的COVID-19中，连续两次错失探索治疗冠状病毒药物的机会间接导致了没有明确的抗病毒药物的困境。& rdquo研究小组认为，面对新出现的呼吸道传染病，有效治疗措施的探索时间窗口极其狭窄，最有价值的资源需要集中起来，优先评价几种具有充分潜力的药物。

来源：新浪直播网